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Células reprogramadas podrían reparar el daño cerebral.

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SAN DIEGO, CALIFORNIA: si un cerebro enfermo o lesionado ha perdido neuronas, ¿por qué no pedirle a otras células que cambien de trabajo y se recuperen? Varios equipos de investigación han dado un primer paso al “reprogramar” abundantes células no neuronales llamadas astrocitos en neuronas en los cerebros de ratones vivos.

“Todo el mundo está asombrado, en este momento, de que funcione”, dice Nicola Mattugini, neurobióloga de la Universidad Ludwig Maximilian en Munich, Alemania, quien presentó los resultados de uno de esos experimentos aquí en la reunión anual de la Society for Neuroscience la semana pasada.

Ahora, los laboratorios están volviendo a las siguientes preguntas: ¿Estas neuronas funcionan como las perdidas y la creación de neuronas a expensas de los astrocitos hace bien a los animales con daño cerebral? Muchos investigadores se mantienen escépticos en ambos aspectos.

Pero el equipo de Mattugini, liderado por la neurocientífica Magdalena Götz, y otros dos grupos presentaron pruebas en la reunión que los astrocitos reprogramados, al menos en algunos aspectos, personifican a las neuronas que deben reemplazar. Los otros dos grupos también compartieron evidencia de que los astrocitos reprogramados ayudan a los ratones a recuperar el movimiento perdido después de un ataque cerebral.

Algunos ven el enfoque como una alternativa potencial al trasplante de células madre (o neuronas derivadas de células madre) en el cerebro dañado o la médula espinal. Los ensayos clínicos de esa estrategia ya están en marcha para condiciones como la enfermedad de Parkinson y la lesión de la médula espinal.

Pero Gong Chen, un neurocientífico de la Universidad Estatal de Pennsylvania en State College, dice que se desilusionó con la idea después de descubrir en sus experimentos con roedores que las células trasplantadas producían relativamente pocas neuronas, y esas pocas no eran completamente funcionales.

El reciente descubrimiento de que las células maduras pueden ser empujadas hacia nuevos destinos apunta a un mejor enfoque, dice. Su grupo y otros apuntaron a la célula más abundante del cerebro, el astrocito en forma de estrella.

Los astrocitos son células gliales, llamadas así por la idea errónea de que son simplemente el “pegamento” que da la estructura del cerebro. De hecho, nutren y se comunican con las neuronas y ayudan a controlar el flujo sanguíneo. Después de una lesión, los subconjuntos de astrocitos proliferan, promueven la inflamación y contribuyen a la formación de una cicatriz. Muchos científicos piensan que los efectos de los astrocitos en la recuperación son contradictorios, algunos útiles y otros dañinos.

“No puedo imaginar que otra tecnología sea más eficiente que usar la célula glial vecina”

para reparar el cerebro, dice Chen. Su grupo alistó un virus inofensivo que, inyectado en el cerebro, infecta a los astrocitos e introduce el ADN que codifica para NeuroD1, un factor de transcripción que activa los genes típicamente expresados ​​en las neuronas. La reprogramación aparentemente incita a otros astrocitos a multiplicarse, lo que él cree podría impedir que el tratamiento agote el cerebro de los astrocitos.

El enfoque, en desarrollo en varios laboratorios que trabajan con diversos factores de transcripción, es “súper provocativo”, dice Timothy Murphy, neurocientífico de la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá, que estudia cómo cambian los circuitos cerebrales después de un accidente cerebrovascular. Pero, agrega: “Estas células necesitan sobrevivir y necesitan reconectarse”.

Ningún grupo ha demostrado aún que las células reprogramadas se conecten a circuitos para llevar a cabo las funciones de las neuronas perdidas. Pero varios tienen evidencia de que las células adquieren características neuronales clave.

En las semanas posteriores a la inducción de un derrame cerebral en el cerebro de un ratón, el equipo de Chen vio a los astrocitos reprogramados retraer algunos de sus zarcillos en forma de estrella y comenzar a producir proteínas neuronales distintivas. Los astrocitos reprogramados también parecen disparar señales eléctricas y extender nuevas fibras a través del cerebro y hacia la médula espinal.

Mientras tanto, el equipo de Götz documentó que las neuronas recién reprogramadas alrededor del sitio de una herida punzante se asemejan a las neuronas piramidales, que envían señales excitadoras. (Su grupo, al igual que otros, ahora está descubriendo cómo las diferentes combinaciones de factores de transcripción hacen que los astrocitos se conviertan en diferentes tipos de neuronas).

Los investigadores también encontraron que las neuronas recién reprogramadas expresan diferentes marcadores y envían diferentes proyecciones dependiendo de qué capa del córtex Están en, al igual que las neuronas nativas.

Eso es “muy sorprendente”, dice Chun-Li Zhang, neurocientífico del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. Está explorando un proceso de reprogramación diferente, que convierte a los astrocitos en células progenitoras neurales primitivas que luego se convierten en neuronas más gradualmente.

Ambos enfoques tendrán que superar el escepticismo, dice. Muchos investigadores no esperan que los recién llegados neurales, introducidos abruptamente en el cerebro adulto, maduren y funcionen normalmente.

“Para convencer realmente a la gente”,

dice, “debemos ser muy cuidadosos” para documentar los pasos en la transformación de estas células, y para probar que comienzan como astrocitos y terminan como neuronas maduras.

Los investigadores también han comenzado a buscar indicaciones de que el enfoque ayuda a los animales a sanar. En un estudio publicado en abril en el servidor de preimpresión bioRxiv, el grupo de Chen informó que las células reprogramadas mejoraron la capacidad de un ratón para caminar y usar sus extremidades delanteras después de un golpe.

En la reunión, insinuó que el mismo enfoque había restaurado el tejido neural en los cerebros de los monos lesionados por apoplejía; los experimentos para evaluar sus recuperaciones están en curso en las instalaciones de un colaborador en China, dice.

Chen fundó una compañía para desarrollar terapias con reprogramación de astrocitos, incluido un cóctel de pequeñas moléculas que podrían reprogramar células sin cirugía cerebral o el uso de un virus. “Creo que este es el futuro”, dijo a la audiencia en su presentación en la conferencia. “Es la próxima frontera en la medicina regenerativa”.

La bióloga de células madre Cindi Morshead, de la Universidad de Toronto (U of T) en Canadá, es más prudente. Ella dice que los científicos no entienden completamente el papel de los astrocitos en el cerebro después de una lesión, pero “están ahí con un propósito”. Mientras su grupo se preparaba para probar la estrategia, ella esperaba que empeorara los animales lesionados.

Ella es más optimista ahora. En la conferencia, su colaboradora de U of T, Maryam Faiz, reveló que los ratones inyectados con NeuroD1 una semana después de un derrame cerebral recuperaron la función motora más rápidamente que los ratones no tratados, algunos de los cuales estaban permanentemente discapacitados.

Dos meses después del tratamiento, los ratones se desempeñaron tan bien como los controles saludables en las pruebas de caminata. El 20% de sus neuronas fueron reprogramadas.

Los resultados en el accidente cerebrovascular se encuentran entre los primeros destellos de beneficio. El año pasado, investigadores suecos también informaron que habían restablecido alguna función motora en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson al reprogramar los astrocitos en neuronas productoras de dopamina.

Los resultados de Morshead la han animado a seguir experimentando. Ahora quiere esperar más tiempo después de un derrame cerebral para inyectar a sus ratones. Una vez que la discapacidad cerebral se vuelve crónica en los humanos, “no tenemos nada para ellos”, dice ella. Si los ratones con discapacidad prolongada se benefician de sus nuevas neuronas, ella dice: “ahora, eso sería lo mejor”.

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